Фармакодинамика
Механизм действия
Голимумаб - человеческие моноклональные антитела, которые образуют высокоаффинные стабильные комплексы антиген-антитело как с растворимыми, так и с трансмембранными биоактивными формами ФНО-α человека, предотвращая связывание ФНО-α с его рецепторами. Повышенная экспрессия ФНО-α наблюдается при хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит (РА), а также при спондилоартритах, в т.ч. псориатическом артрите (ПсА) и анкилозирующем спондилите (АС). ФНО-α играет важную роль в развитии воспаления и деструкции суставов, которые характерны для этих заболеваний.
Фармакодинамические свойства
Связывание ФНО-α человека голимумабом приводит к ингибированию (или подавлению) экспрессии молекул адгезии, в т.ч. Е-селектина, молекул адгезии сосудистых клеток (VCAM-1) и молекул межклеточной адгезии (ICAM-1), на поверхности эндотелиальных клеток. Кроме того, голимумаб ингибирует индуцированную ФНО-α секрецию ИЛ-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора человеческими эндотелиальными клетками. In vivo лечение голимумабом значительно задерживало появление клинических симптомов у мышей с индуцированным артритом, а также значительно подавляло активность патологических процессов в суставах.
Голимумаб оказывал эффективное модулирующее действие на уровни маркеров воспаления и показатели костного метаболизма у пациентов с различными заболеваниями. В частности, отмечалось снижение уровня С-реактивного белка по сравнению с группой плацебо. Голимумаб вызывал значительное снижение сывороточных уровней ИЛ-6, ICAM-1, матриксной металлопротеиназы-3 и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) по сравнению с контролем. Кроме того, отмечалось снижение уровня ФНО-α у пациентов с РА и АС и концентрации ИЛ-8 у пациентов с ПсА. Эти изменения наблюдались при первом обследовании (4-я нед) после введения первой дозы и сохранялись до 24-й нед. Применение голимумаба с метотрексатом или без него приводило к значительным изменениям сывороточных уровней некоторых маркеров костного метаболизма (увеличение уровней остеокальцина и N-терминального пропептида проколлагена I типа и снижение уровня дезоксипиридинолина) на 4-й нед. Указанные изменения биомаркеров согласуются с улучшением клинического течения заболевания в виде уменьшения воспаления, увеличения роста костной ткани и подавления ее резорбции.
Фармакокинетика
Всасывание. После однократного п/к введения голимумаба здоровым добровольцам или пациентам с РА среднее Т_max составляло от 2 до 6 дней. После п/к введения 50 мг голимумаба здоровым добровольцам сывороточная C_max составила (3,1±1,4) мкг/мл (среднее ± стандартное отклонение). После п/к введения C_max и AUC возрастали пропорционально дозе в диапазоне доз от 50 до 400 мг.
Всасывание голимумаба было сходным после однократного введения 100 мг под кожу плеча, живота и бедра, а средняя абсолютная биодоступность составила 51%. Учитывая практически пропорциональную дозе фармакокинетику голимумаба после п/к введения, абсолютная биодоступность дозы 50 или 200 мг голимумаба должна соответствовать таковой для дозы 100 мг.
Распределение. После однократного в/в введения средний V_d составил (115±19) мл/кг.
Выведение. Системный клиренс голимумаба составил (6,9±2) мл/сут/кг. T_1/2 у здоровых добровольцев и пациентов с РА, ПсА, АС или язвенным колитом (ЯК) составил (12±3) сут.
У пациентов с РА, ПсА или АС, получавших голимумаб п/к в дозе 50 мг каждые 4 нед, сывороточные концентрации достигали равновесных уровней на 12-й нед. При сочетанном применении метотрексата и п/к введения голимумаба в дозе 50 мг каждые 4 нед средняя равновесная сывороточная C_min составила приблизительно (0,6±0,4) мкг/мл у пациентов с активным РА, несмотря на терапию метотрексатом, приблизительно (0,5±0,4) мкг/мл у пациентов с активным ПсА и приблизительно (0,8±0,4) мкг/мл у пациентов с АС.
У пациентов с РА, ПсА или АС, не получавших сопутствующую терапию метотрексатом, равновесные C_min голимумаба были примерно на 30% ниже, чем у пациентов, получавших голимумаб с метотрексатом. При популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с РА также было показано, что сочетанное применение метотрексата может привести к снижению кажущегося клиренса голимумаба на 36%. Тем не менее, сочетанное применение НПВС, пероральных кортикостероидов или сульфасалазина не оказывало влияние на кажущийся клиренс голимумаба.
После введения двух индукционных доз (200 мг на неделе 0; 100 мг на неделе 2) и далее поддерживающих доз (50 или 100 мг каждые 4 нед) у пациентов с ЯК сывороточные концентрации голимумаба достигали равновесного состояния примерно на 14-й неделе после начала терапии. При использовании 50 или 100 мг голимумаба п/к каждые 4 нед во время поддерживающей терапии сывороточная C_min в равновесном состоянии составляла приблизительно (0,9± 0,5) и (1,8±1,1) мкг/мл соответственно.
У пациентов с ЯК, получавших голимумаб п/к по 50 или 100 мг каждые 4 нед, совместное использование с иммуносупрессантами не оказывало видимый эффект на равновесные C_min голимумаба.
Появление антител к голимумабу обычно сопровождается снижением равновесных сывороточных C_min голимумаба.
Линейность. У пациентов с РА фармакокинетика голимумаба была пропорциональна дозе в диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг после однократного в/в введения. После однократного п/к введения голимумаба здоровым добровольцам фармакокинетические показатели были пропорциональны дозе в диапазоне доз от 50 до 400 мг.
Влияние массы тела на фармакокинетику. При популяционном фармакокинетическом анализе выявлена тенденция к увеличению кажущегося клиренса голимумаба при повышении массы тела.

Препараты с действующим веществом Голимумаб